Cady Heron wordt opgenomen bij de populairste meiden, de Plastics, van haar nieuwe school waar ze, na haar hele leven in Afrika te hebben gewoond, naar toe gaat. Totdat ze verliefd wordt op het ex-vriendje van de leidster van het groepje, Regina George. Regina papt het, terwijl ze zegt een goed woordje te doen voor Cady, weer aan met Aaron en kust hem voor haar ogen. Dan besluit Cady samen met outlaw Janis en homo Damian Regina het leven zuur te maken.